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Análisis genético y bioquímico de la replicación de secuencias de DNA repetidas

Área: Replicación DNA: estabilidad y dinámica de genomas
Responsable/s: Enrique Viguera Mínguez
Miembros:

Enrique Viguera Mínguez
Melissa G. Castillo Lizardo

Enrique Viguera Mínguez

Descripción:
La tasa de mutación tanto en organismos eucariotas como procariotas no constante a lo largo de sus genomas, detectándose sitios donde la frecuencia de mutación es más elevada (1). Las secuencias de DNA repetitivas están frecuentemente asociadas a dichas regiones y se caracterizan por una elevada inestabilidad, consistente en la adición o deleción de unidades repetidas por lo que han sido denominadas mutaciones dinámicas (2). Su estudio es de especial interés dado que: A) Cambios en el número de repeticiones alteran la expresión génica de genes implicados en patogenicidad en bacterias como Neisseria o Haemophilus. B) La expansión de repeticiones en tándem de trinucleótidos (CGG, CAG o GAA) es la causa de una serie de enfermedades congénitas en humanos (3). Trabajos recientes han mostrado que esta inestabilidad no sólo se restringe a trinucleótidos sino que repeticiones de mono y dinucleótidos son también inestables en células de enfermos de cáncer de cólon (4). C) el papel fundamental de los procesos implicados en dicha inestabilidad en la evolución de genomas (5) D) la utilización de secuencias repetitivas del tipo microsatélites como biomarcadores y en la construcción de mapas génicos (6).

Datos recientes sobre las bases moleculares de dicha inestabilidad indican su asociación a errores producidos durante la replicación del DNA debido al bloqueo de la horquilla de replicación en la región repetida y deslizamiento transitorio de la cadena naciente fuera de fase con respecto a la cadena molde replication slippage (7).

Con el objetivo último de comprender qué papel juega la replicación del DNA en la inestabilidad de secuencias repetidas, se proponen en este proyecto tres objetivos concretos: 1) Determinar in vitro si las expansiones en el DNA son generadas durante la replicación de repeticiones en tándem. 2) Comprender el mecanismo molecular por el que tienen lugar deleciones tanto en repeticiones directas como en repeticiones de los dinucleótidos (AC/TG)n, insertados en el cromosoma de Escherichia coli. 3) Poner a punto de un sistema experimental que permita detectar genes implicados en la inestabilidad de repeticiones en Arabidopsis thaliana.


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